2021年11月4日，中国首个中国原研CDK4/6抑制剂Ⅲ期临床研究DAWNA-1研究全文荣登国际著名权威期刊《自然》（Nature）子刊《自然·医学》（Nature Medicine，影响因子：53.44）。小编荣幸地邀请到中国医学科学院肿瘤医院张频教授，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授，第一时间就DAWNA-1研究进行了讨论解读。会议由张频教授主持并介绍DAWNA-1试验结果，刘强教授引导讨论。 张频教授： DAWNA-1研究是一项由徐兵河教授牵头的“CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR+/ HER2-晚期乳腺癌的全国多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究”。研究入组标准为：1）病理证实的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌；2）ECOG PS评分0/1分；3）既往内分泌治疗复发或进展；4）允许晚期阶段接受过≤1线化疗。患者按2:1随机分组，接受达尔西利150 mg口服，每天一次或安慰剂口服治疗（均为第1~21天,每4周一周期）联合氟维司群肌肉注射500mg，每4周一周期（第1周期第15天500mg 强化一次）。 研究根据内脏转移状态（是或否）、月经状态（绝经后或绝经前）进行分层。主要研究终点：研究者（INV）评估的中位无进展生存（PFS）；次要研究终点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS，总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、持续缓解时间（DoR）、开始进行后续化疗的时间以及安全性。 研究共纳入361例中国患者，其中达尔西利组241例，安慰剂组120例，两组患者的基线特征基本相同。达尔西利组和安慰剂组分别有58.9%和62.5%的患者有内脏转移，绝经前患者比例分别为44%和45%；达尔西利组有27%患者接受过解救化疗，内脏转移患者占比约60%，符合目前中国乳腺癌的临床诊疗现状。研究的中位随访时间为10.5个月。 结果显示，达尔西利可显著改善患者的无进展生存期。INV评估的数据显示，与安慰剂组相比，达尔西利组患者PFS显著延长8.5个月 〔15.7个月对7.2个月，风险比（HR）= 0.42〕（去除疫情因素，HR数值为0.389）。IRC评估的PFS与研究者评估一致。 达尔西利组的主要不良反应为中性粒细胞减少，总体发生率97.9%，3/4级达到84.2%（其中3级65%，4级19.2%），但无粒缺性发热，无中断治疗者；此外达尔西利的非血液学毒性较轻，最常见的是低级别的肝酶异常，试验组和对照组发生率相当（试验组任意级别的ALT升高15%（均为1/2级），任意级别的AST升高20%，但其中AST升高3级仅有1例（0.4%）），总体耐受性较好。 刘强教授： DAWNA-1研究结果取得了很好的数据，下面有请欧阳取长教授分享达尔西利DAWNA-1研究的数据亮点。 欧阳取长教授： 我们中心很荣幸能参加到DAWNA-1的研究中，DAWNA-1研究的结果令人惊艳，达尔西利组在纳入27%的接受过晚期解救化疗患者的情况下，中位PFS达到15.7个月，绝对值相比对照组延长了8.5个月，相比研究设计类似的PALOMA-3研究，结果更为突出。 HR值也给我留下了深刻的印象，仅为0.42，与对照组差距明显，意味着降低疾病进展或死亡风险58%。同类型的MONARCH-2研究和MONALESSA-3研究，都没有入组接受过晚期化疗的人群，而DAWNA-1 研究中达尔西利组在纳入了接近1/3接受过晚期解救化疗患者的情况下，间接相比研究数据结果，并不弱于MONARCH-2研究和MONALESSA-3研究，获益明显。 同时，DAWNA-1研究真实地体现了中国人自己的数据。研究入组接受过晚期化疗以及内脏转移的患者占比更加接近中国目前的临床诊疗情况。达尔西利是HR+/HER2-乳腺癌患者进展后的非常好的选择，同时也期待更多的随访时间以及OS等其他终点的结果。 刘强教授： 下面一个问题想请问一下闫敏教授：这么好的一个药物，但同时也看到3-4级不良反应事件发生率比较高，与其他CDK4/6抑制剂处于同一水平线。您对DAWNA-1研究的安全性数据是如何考量和评价的？ 闫敏教授： 达尔西利主要的不良反应是血液学毒性，主要表现为中性粒细胞减少和白细胞减少。中性粒细胞减少发生比例相对较高，3-4级不良反应事件发生率达到84.2%：3级发生率65%，4级发生率为19.2%。CDK4/6抑制剂导致的白细胞降低与化疗导致的白细胞降低机制不同，三级的不良反应基本不需要做处理，不需要减量，也不需要做升白处理。四级不良反应如果发生粒缺性发热，需要治疗性的处理。如果没有发热其实也不需要做任何处理，在停药的时间就可能很好地恢复。对肿瘤医生来说，如果说主要的不良反应是中性粒细胞减少和白细胞减少，大家处理起来心里非常有数，所有的医生都不觉得这是个困难。相比而言，Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利的中性粒细胞减少3-4级不良反应事件发生率在亚裔人群中达到92%，3级发生率74%，4级发生率18%。 除了DAWNA-1研究，我们单中心探索了达尔西利联合吡咯替尼治疗HER2+晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。我们中心入组已经完成，共入组41例患者。这两个药联合有效率非常高，成功入选了今年的ESMO壁报。对于药物的不良反应的耐受性也较好，研究中没有因为不良反应而中断治疗的患者。 达尔西利的主要不良反应为中性粒细胞减少，对于绝大部分医生来说都是比较容易处理的一种不良反应。而其他的毒副反应例如肝功能、心脏等相关不良反应发生率非常低，基本没有相关的严重不良反应事件。综合来看，我认为达尔西利的安全性是比较好的。 刘强教授： 虽然达尔西利从数据上看起来不良反应事件发生率较高，但主要的不良反应是中性粒细胞减少。对于这类的不良反应所有医生应对起来非常有经验，几乎不成为患者使用的障碍。同时，在DAWNA-1研究中因为不良反应停药的患者比例，对比目前所有的CDK4/6抑制剂比例是最低的。好药能够让病人愿意用，坚持用，用得上，才能让患者拥有最大的获益。 会议总结 张频教授： 这次会议对DAWNA-1 Ⅲ期临床研究数据做了回顾，对中国首个原研CDK4/6抑制剂达尔西利的疗效以及安全性做了充分的讨论。虽然CDK4/6抑制剂在国外已经上市多年，在中国也写入了各大指南，但事实上中国患者的接受度以及应用率并不高。我们非常期待国内首个自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利的上市，它是基于中国人群的数据，更符合中国国情及需求，可及性高，患者能够从中取得更大的获益。感谢所有参会教授利用晚上的时间，参加达尔西利DAWNA-1研究的讨论。希望达尔西利尽快上市，使更多中国患者能够接受CDK4/6抑制剂的治疗，进一步提高内分泌治疗的效果。
DAWNA-1研究数据亮点
达尔西利毒副作用管理
更多
